熱分析在**上的應用
多晶型和假多晶型的研究是熱分析應用的重要領域,許多**物質以若干個晶型存在,它們對溶解性和生物利用度有重要影響。其它應用領域包括純度測定、穩定性測試、物質表征和鑒別、活性成分與非活性成分相互作用的研究、相圖測定、無定形物質的玻璃化轉變測量等。
多晶型
多晶型是用來描述物質以不同晶體形式存在能力的術語。即使化學組成相同,但熔點、熔融熱、溶解行為或生物利用度等物理性能會不同。這些不同與物質有關,可以很大。例如,一種多晶型可以很好吸收,而另一種晶型可以是無效的,甚至是有毒的。因此,了解不同的晶型、能夠檢測它們、了解它們的轉變行為(穩定的/亞穩的)很重要,以優化產品及其貯存條件,從而只讓所希望的晶型存在。
用DSC研究多晶型時,測量參數尤其重要,因為它們會影響不同晶型的轉變動力學。對于未知體系,建議先用不同的升溫和降溫速率進行測試。
假多晶型
假多晶型常用來描述藥或添加劑的水合物或溶劑化物。在制備過程中,當物質結晶析出時在其晶格中結合進了水或溶劑,便產生了這些化合物。以這種方式結合進的水或溶劑分子,與只是吸附在晶體表面的分子(例如水分)是不同的,需要在較高的溫度去溶劑化。理想的研究方法是DSC和TGA的聯合使用。
相圖
在**制劑開發中的重要問題是組分是否相溶,是否存在相溶間歇,是否形成共熔體。用相圖可解答這些問題,相圖描述多組分體系熔融溫度與組成間的關系。要繪制相圖,可用DSC測量不同組成的混合物,計算數據(例如熔點、熔程)。
穩定性
穩定性和使**制劑穩定化的課題越來越重要。畢竟,考慮到貯存和運輸的要求,了解產品可保持多久是非常重要的。用長期測試或者借助于動力學測量,可測定穩定性。
長期測試的情形,是對不同條件下貯存了不同時間的樣品按一定間隔進行分析。產品狀態的變化可容易地看作是測量結果的變化。
此外,有一個快速方法,通過在不同動態條件(升溫速率)下測量試樣,動態研究分解反應。可應用不同的計算方法,來確定動力學參數。得到的結果能對分解行為作出某些預測。不過,僅能用于趨勢分析的解釋。
相互作用
意指**制劑的兩個或多個組分間的作用。這種相互作用可以是符合需要的或者不合需要的。符合需要的相互作用是有意使之發生的,為的是改善活性組分的溶解性。不合需要的相互作用,又稱作不相容性,會造成一個或多個組分的改變從而使得制劑失去活性甚至完全失效。在*差情況下,甚至會產生有毒分解產物。
用DSC或TGA,通過對各個組分和混合物分析結果的相互比較,可容易地研究**制劑。如果混合物呈現各個組分不明顯存在的熱效應,則表示有相互作用。不過,對結果的解釋必須非常謹慎:例如,共熔體系呈現并不是由不相容性產生的熱變化。此外,在加熱的開始階段,存在物質變化的危險(例如水的蒸發)。因此,不能用數據外推來預測低溫下的行為。這時,較好的做法是,把試樣儲存在恒溫和確定的濕度,用DSC每隔一定時間進行分析。
純度測定
制備藥品時,使用純的活性和非活性組分是**必要的,因為不合需要的雜質可能會造成十分嚴重的后果。因此,日常須進行純度測定,測定方法以對有機化合物中雜質存在會使熔點降低的觀察為依據,即熔點隨著雜質量的增加而下降。對于稀釋體系,熔點降低與雜質含量的關系由van’t Hoff公式表示。嚴格來說,當滿足下列條件時它才有效:存在共熔體系,組分在液態是相溶的,存在熱力學平衡,熔融時不發生分解。
考慮到這些限制,尤其重要的是,該方法對于經過充分研究的體系才合適進行常規試樣批量分析。對單次DSC測試的熔融曲線的分析,就可得到測定物質純度、熔點和熔融熱所要求的所有信息。
包裝材料
各種包裝材料在制藥工業中也是很重要的。必須區分與**制劑直接接觸的包裝材料和僅用作外包裝的包裝材料。對前類包裝材料有十分嚴格的要求,因為有時可能與**制劑發生反應。因此,合適材料的選擇和鑒定十分重要。由于合成聚合物材料越來越多地用作包裝材料,所以也將熱分析用于質量控制和鑒定。
工藝優化
用熱分析測量的效應(例如熔融)也用來直接表示物質是否在過程中經歷變化,因而,可能的話,必須選擇工藝參數使之避免。
熱分析**應用一覽表
應用 | DSC | TGA | TMA | DMA | 熔點、熔程Meltingpoint, melting range | ● | | ○ | ○ | 熔融行為、熔融分數Melting behavior, fraction melted | ● | | ○ | ○ | 熔融熱 Heat of fusion | ● | | | | 純度 Purity | ● | ○ | | | 熔融熱Heat of fusion | ● | | | | 多晶型Polymorphism | ● | | | | 假多晶型Pseudopolymorphism | ● | ● | | | 相圖Phase diagrams | ● | | | | 揮發、解吸、蒸發Evaporation, desorption, vaporization | ○ | ● | | | 玻璃化轉變Glass transition | ● | | ● | ● | 相互作用、相容性Interaction, compatability | ● | ○ | | | 熱穩定性Thermal stability | ● | ● | | | 氧化穩定性Oxidation stability | ● | ○ | | | 分解動力學Kinetics of decomposition | ● | ● | | | 組成分析Analysis of composition | | ● | | | |
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